Μια νέα μελέτη από επιστήμονες στο Ινστιτούτο Buck για την Έρευνα για τη Γήρανση αποκάλυψε έναν εκπληκτικό παράγοντα στη μάχη κατά της νόσου Αλτσχάιμερ και άλλων μορφών άνοιας: τον μεταβολισμό του σακχάρου στον εγκέφαλο. Δημοσιευμένη στο Nature Metabolism, η έρευνα αποκαλύπτει πώς η διάσπαση του γλυκογόνου –μιας αποθηκευμένης μορφής γλυκόζης– στους νευρώνες μπορεί να προστατεύσει τον εγκέφαλο από τη συσσώρευση και την εκφύλιση τοξικών πρωτεϊνών.
Το γλυκογόνο θεωρείται συνήθως ως μια εφεδρική πηγή ενέργειας που αποθηκεύεται στο ήπαρ και τους μυς. Ενώ υπάρχουν και μικρές ποσότητες στον εγκέφαλο, ιδιαίτερα στα υποστηρικτικά κύτταρα που ονομάζονται αστροκύτταρα, ο ρόλος του στους νευρώνες έχει από καιρό απορριφθεί ως αμελητέος. «Αυτή η νέα μελέτη αμφισβητεί αυτή την άποψη, και το κάνει με εντυπωσιακές επιπτώσεις», λέει ο καθηγητής Pankaj Kapahi, PhD, ανώτερος επιστήμονας στη μελέτη. «Το αποθηκευμένο γλυκογόνο δεν βρίσκεται απλώς εκεί στον εγκέφαλο, εμπλέκεται στην παθολογία».
Η ερευνητική ομάδα, με επικεφαλής τον μεταδιδακτορικό Sudipta Bar, PhD, ανακάλυψε ότι τόσο σε μοντέλα ταυοπάθειας (μια ομάδα νευροεκφυλιστικών ασθενειών συμπεριλαμβανομένης της νόσου Αλτσχάιμερ) σε μύγες όσο και σε ανθρώπους, οι νευρώνες συσσωρεύουν υπερβολικό γλυκογόνο. Το πιο σημαντικό είναι ότι αυτή η συσσώρευση φαίνεται να συμβάλλει στην εξέλιξη της νόσου. Ο Bar εξηγεί ότι η πρωτεΐνη tau, η διαβόητη πρωτεΐνη που συσσωρεύεται σε μπερδέματα σε ασθενείς με Αλτσχάιμερ, φαίνεται να συνδέεται φυσικά με το γλυκογόνο, παγιδεύοντάς το και αποτρέποντας τη διάσπασή του.
Όταν το γλυκογόνο δεν μπορεί να διασπαστεί, οι νευρώνες χάνουν έναν ουσιαστικό μηχανισμό για τη διαχείριση του οξειδωτικού στρες, ένα βασικό χαρακτηριστικό της γήρανσης και της νευροεκφύλισης. Αποκαθιστώντας τη δραστηριότητα ενός ενζύμου που ονομάζεται γλυκογόνο φωσφορυλάση (GlyP) –το οποίο ξεκινά τη διαδικασία διάσπασης του γλυκογόνου–οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι θα μπορούσαν να μειώσουν τη βλάβη που σχετίζεται με την tau στις φρουτόμυγες και στους νευρώνες που προέρχονται από ανθρώπινα βλαστοκύτταρα.
Αντί να χρησιμοποιούν το γλυκογόνο ως καύσιμο για την παραγωγή ενέργειας, αυτοί οι νευρώνες που υποστηρίζονται από ένζυμα ανακατεύθυναν τα μόρια σακχάρου στην οδό φωσφορικών πεντόζων (PPP) – μια κρίσιμη οδό για την παραγωγή NADPH (φωσφορικό δινουκλεοτίδιο νικοτιναμιδίου-αδενίνης) και γλουταθειόνης, μορίων που προστατεύουν από το οξειδωτικό στρες. «Αυξάνοντας τη δραστηριότητα της GlyP, τα εγκεφαλικά κύτταρα θα μπορούσαν να αποτοξινώσουν καλύτερα τα επιβλαβή αντιδραστικά είδη οξυγόνου, μειώνοντας έτσι τη βλάβη και ακόμη και παρατείνοντας τη διάρκεια ζωής των μυγών μοντέλου ταυοπάθειας», δήλωσε ο Bar.
Ακόμα πιο ελπιδοφόρα, η ομάδα απέδειξε ότι ο περιορισμός της διατροφής (DR) –μια γνωστή παρέμβαση για την παράταση της διάρκειας ζωής–- ενίσχυσε φυσικά τη δραστηριότητα της GlyP και βελτίωσε τα αποτελέσματα που σχετίζονται με την tau στις μύγες. Μιμήθηκαν περαιτέρω αυτά τα αποτελέσματα φαρμακολογικά χρησιμοποιώντας ένα μόριο που ονομάζεται 8-Br-cAMP, δείχνοντας ότι τα οφέλη της DR θα μπορούσαν να αναπαραχθούν μέσω της ενεργοποίησης αυτού του συστήματος καθαρισμού σακχάρου με βάση τα φάρμακα. «Αυτή η εργασία θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί τα φάρμακα GLP-1, που χρησιμοποιούνται πλέον ευρέως για την απώλεια βάρους, δείχνουν πολλά υποσχόμενα κατά της άνοιας, πιθανώς μιμούμενα τον περιορισμό της διατροφής», δήλωσε ο Kapahi.
Οι ερευνητές επιβεβαίωσαν επίσης παρόμοια συσσώρευση γλυκογόνου και προστατευτικές επιδράσεις της GlyP σε ανθρώπινους νευρώνες που προέρχονται από ασθενείς με μετωποκροταφική άνοια (FTD), ενισχύοντας τις δυνατότητες για μεταφραστικές θεραπείες. Ο Kapahi λέει ότι η μελέτη δίνει έμφαση στη δύναμη της μύγας ως μοντέλου συστήματος στην αποκάλυψη του τρόπου με τον οποίο η μεταβολική δυσλειτουργία επηρεάζει τη νευροεκφύλιση. «Η εργασία σε αυτό το απλό ζώο μας επέτρεψε να προχωρήσουμε σε ανθρώπινους νευρώνες με πολύ πιο στοχευμένο τρόπο», τόνισε.
Ο Kapahi αναγνωρίζει επίσης την εξαιρετικά συνεργατική ατμόσφαιρα του Buck ως σημαντικό παράγοντα στην εργασία. Το εργαστήριό του, με εξειδίκευση στη γήρανση και τη νευροεκφύλιση των μυγών, εκμεταλλεύτηκε την πρωτεωμική εξειδίκευση στο εργαστήριο Schilling και στο εργαστήριο Seyfried (στο Πανεπιστήμιο Emory), καθώς και στο εργαστήριο Ellerby, το οποίο έχει εξειδίκευση στα ανθρώπινα iPSC και τη νευροεκφύλιση.
Ο Kapahi λέει ότι αυτή η μελέτη όχι μόνο αναδεικνύει τον μεταβολισμό του γλυκογόνου ως έναν απροσδόκητο ήρωα στον εγκέφαλο, αλλά ανοίγει επίσης μια νέα κατεύθυνση στην αναζήτηση θεραπειών κατά της νόσου Αλτσχάιμερ και συναφών ασθενειών. «Ανακαλύπτοντας πώς οι νευρώνες διαχειρίζονται τη ζάχαρη, ίσως έχουμε ανακαλύψει μια νέα θεραπευτική στρατηγική: μια στρατηγική που στοχεύει στην εσωτερική χημεία του κυττάρου για την καταπολέμηση της φθοράς που σχετίζεται με την ηλικία», λέει. «Καθώς συνεχίζουμε να γερνάμε ως κοινωνία, ευρήματα όπως αυτά προσφέρουν ελπίδα ότι η καλύτερη κατανόηση –και ίσως η επανεξισορρόπηση– του κρυμμένου κώδικα ζάχαρης του εγκεφάλου μας θα μπορούσε να ξεκλειδώσει ισχυρά εργαλεία για την καταπολέμηση της άνοιας».
Διαβάστε ακόμα: Ορισμένα φάρμακα για τον διαβήτη μπορεί να μειώσουν τον κίνδυνο άνοιας, αποκαλύπτει κορεατική μελέτη – Γλυκούλι
