Πειραματική χημική ένωση μείωσε τις επιπλοκές του διαβήτη τύπου 1 και 2 σε ποντίκια. Αυτό δεν το πέτυχε με μείωση των τιμών του σακχάρου, αλλά αναστρέφοντας τις επιπτώσεις του: τον κυτταρικό θάνατο, την φλεγμονή και τις βλάβες στα όργανα.
Η έρευνα που δημοσιεύτηκε στο Science Medicine στις 24 Νοεμβρίου, ανέφερε ότι μια νέα κατηγορία χημικών ενώσεων εμπόδισε την ικανότητα της πρωτεΐνης με το όνομα RAGE να περνά φλεγμονώδεις σηματοδοτήσεις που βλάπτουν την καρδιά και τα νεφρά στο διαβήτη, και που επιβραδύνουν την επούλωση των διαβητικών τραυμάτων.
Τα αποτελέσματα σχετίζονται με το ανοσοποιητικό μας σύστημα, που αναγνωρίζει και καταστρέφει εισβάλλοντα βακτήρια και ιούς. Αυτή η ενεργοποίηση του συστήματος προκαλεί φλεγμονή και αντιδράσεις όπως πρήξιμο και πόνος, που είναι αποτέλεσμα της παρουσίας ανοσοκυττάρων σε περιοχές με μόλυνση ή τραυματισμό. Πολλές ασθένειες – όπως ο διαβήτης – προκαλούν φλεγμονή σε διάφορα σημεία του σώματος, η οποία βλάπτει τους ιστούς.
Πειράματα σε ανθρώπινα κύτταρα και μοντέλα ποντικών έδειξαν ότι η ένωση RAGE229 μείωσε σημαντικά τις βραχυχρόνιες και μακροχρόνιες επιπλοκές του διαβήτη.
«Τα αποτελέσματά μας καθιερώνουν την μοριακή ραχοκοκαλιά της RAGE229 ως βάση για μια νέα προσέγγιση που εστιάζει στην ενδοκυτταρική δράση της RAGE ώστε να αντιστραφεί η βλάβη των ιστών από το διαβήτη» λέει η επικεφαλής συγγραφέας της έρευνας Ann Marie Schmidt, MD, η καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας με τον τίτλο Dr. Iven Young στην Ιατρική Σχολή Grossman στη Νέα Υόρκη των ΗΠΑ. «Με περισσότερες βελτιώσεις, η RAGE229 και οι ενώσεις που θα παραχθούν από αυτή, έχουν πολλές πιθανότητες να γεμίσουν τα κενά στη θεραπεία, όπως το γεγονός ότι τα περισσότερα φάρμακα που έχουμε σήμερα δουλεύουν μόνο στο διαβήτη τύπου 2».
Πως η ομάδα ακολούθησε ένα στοιχείο
Συνήθως όταν μιλάμε για διαβήτη αναφέρουμε ότι η διατροφή και η ηλικία (για τον τύπο 2), ή οι γενετικές διαφορές (για τον τύπο 1) μειώνουν τη δράση, ή την παραγωγή της ινσουλίνης, που διατηρεί σταθερά τα επίπεδα σακχάρου μετά τα γεύματα και παρέχει στο σώμα ενέργεια. Το υψηλό σάκχαρο προκαλεί φλεγμονώδεις βλάβες, ωστόσο παλιότερες έρευνες έχουν αποδείξει ότι μηχανισμοί που ενεργοποιούνται και στους δύο τύπους διαβήτη, θα μπορούσαν να απομονωθούν και να γίνουν στόχοι για νέα υποψήφια φάρμακα.
Συγκεκριμένα, το υψηλό σάκχαρο δημιουργεί μεγαλύτερα νούμερα φορτισμένων σωματιδίων, που καταστρέφουν συστατικά των κυττάρων, όπως το DNA. H διαδικασία αυτή σκοτώνει τα κύτταρα, τα οποία καταστρέφονται και αδειάζουν τα περιεχόμενά τους, συμπεριλαμβανομένων μοριακών σχημάτων που σχετίζονται με την πρόκληση ζημιών (DAMP). Τέτοια «μόρια κινδύνου» ενημερώνουν το σώμα ότι κάποιος ιστός δέχεται πίεση, και μπορεί να ενεργοποιήσουν τα κύτταρα RAGE. Όταν ένα DAMP συνδέεται με ένα RAGE στην εξωτερική επιφάνεια ενός κυττάρου, μεταβάλλει την μορφή του υποδοχέα ώστε να περνά μηνύματα στο εσωτερικό μέρος του κυττάρου, το κυτόπλασμα. Η Schmidt και οι συνάδελφοί της είχαν δείξει στο παρελθόν ότι η κυτοπλασμική «ουρά» αλληλεπιδρά με μια πρωτεΐνη, την DIAPH1 για να περάσει τέτοια μηνύματα, που στο τέλος ενεργοποιούν τα φλεγμονώδη γονίδια.
Η τωρινή ερευνητική ομάδα, έψαξε ανάμεσα σε 59000 ενώσεις για να καταφέρει να αναπτύξει την RAGE299, αυτήν που επενέβη καλύτερα στην παραπάνω περίπτωση. Γι’ αυτό χρησιμοποίησε μια δοκιμή που προκαλεί φλεγμονή σε ποντίκια, η οποία υπολογίζεται από το πρήξιμο των πατουσών τους. Έτσι, απέδειξε ότι αυτά που έλαβαν αγωγή με τη RAGE229 είχαν σημαντικά μικρότερο βαθμό φλεγμονής (2,5 σε κλίμακα 1-5), σε σχέση με ποντίκια που έλαβαν αγωγή με αδρανείς διαλύτες και χρησιμοποιήθηκαν για την σύγκριση.
Άλλα πειράματα αποτύπωσαν τον αυξημένο κίνδυνο καρδιακής προσβολής σε ασθενείς με διαβήτη, που εν μέρει προκαλείται από αυξημένα επίπεδα φλεγμονής. Σε αρσενικά ποντίκια με διαβήτη τύπου 1 και προσωρινή απόφραξη στεφανιαίας αρτηρίας έγινε προσομοίωση καρδιακής προσβολής, όπου οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι το ποσοστό του μυ της καρδιάς που πέθανε κάτω από την απόφραξη ήταν 28% σε ποντίκια που έλαβαν αγωγή με RAGE229, σε σύγκριση με 38% σε ποντίκια που έλαβαν αγωγή με αδρανείς διαλύτες.
Η ομάδα στη συνέχεια ενσωμάτωσε το μόριο RAGE229 στην τροφή των ποντικών, γιατί η πρόσληψή του με την τροφή θα έδινε καλύτερες μετρήσεις σχετικά με την ικανότητά του να αναστρέψει μακροχρόνιες επιπλοκές όπως οι διαβητικές πληγές. Το υψηλό σάκχαρο και η σχετιζόμενη φλεγμονή έχει αποδειχθεί ότι παρεμβαίνουν σε κύτταρα που δημιουργούν ουλώδη ιστό για να επουλώσουν τις πληγές. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι στα ποντίκια που είχαν καταναλώσει τη RAGE229, το ποσοστό επούλωσης του τραύματος μετά από 21 ημέρες, ήταν 90% στα αρσενικά διαβητικά ποντίκια, ενώ το αντίστοιχο σε αυτά που δεν είχαν λάβει θεραπεία με τη συγκεκριμένη χημική ένωση ήταν 65%. Και τα αρσενικά και τα θηλυκά ποντίκια που έλαβαν αγωγή με την RAGE299 είχαν σημαντικά καλύτερη επούλωση σε μικροσκοπικό επίπεδο (ιστολογικές αποδείξεις), απ’ ότι τα ποντίκια που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Η ερευνητική ομάδα, επίσης ανακάλυψε ότι αρσενικά και θηλυκά ποντίκια με διαβήτη τύπου 1 ή 2 που κατανάλωσαν την RAGE229, είχαν σημαντικά λιγότερη βλάβη στα νεφρά, από τα ποντίκια που έλαβαν το φάρμακο ελέγχου. Είχαν λιγότερη μεσαγγειακή σκλήρωση (συσσώρευση πρωτεΐνης που μειώνει την δυνατότητα των οργάνων να φιλτράρουν το αίμα) εξαιτίας της φλεγμονής.
«Η RAGE229 που χρησιμοποιήθηκε στην έρευνά μας δεν θα είναι η μορφή που προτείνουμε να προχωρήσει στις ανθρώπινες δοκιμές» είπε η Schmidt. «Συνεχίζουμε να παράγουμε και να δοκιμάζουμε νέες συνθέσεις και χημικές μεταλλαγές της RAGE229. Αυτά τα νέα μόρια υπόσχονται να παράγουν ένα τελικό υποψήφιο φάρμακο με τη βέλτιστη δυνατότητα στο μέλλον.»
Πηγή: Medical Xpress
