Οι γενετικές παραλλαγές, που φέρουν περίπου το 10% του γενικού πληθυσμού, προκαλούν ένα εκπληκτικό και ακόμη μυστηριώδες φαινόμενο που οι ερευνητές αναφέρουν ως αντίσταση στο GLP-1, στο οποίο τα επίπεδα της ορμόνης GLP-1 (πεπτίδιο-1 που μοιάζει με γλυκαγόνη), η οποία βοηθά στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα, είναι υψηλότερα αλλά λιγότερο βιολογικά αποτελεσματικά.
Δεν είναι σαφές εάν οι παραλλαγές επηρεάζουν την απώλεια βάρους από αυτά τα φάρμακα, όπως το Ozempic και το Wegovy, τα οποία συνταγογραφούνται όλο και περισσότερο για τη θεραπεία της παχυσαρκίας. Συνήθως λαμβάνονται σε υψηλότερες δόσεις για την απώλεια βάρους παρά για τον διαβήτη.
Η νέα μελέτη, που δημοσιεύθηκε στις 29 Μαρτίου στο Genome Medicine, επικεντρώθηκε στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα. Ήταν μια δεκαετής, διεθνής προσπάθεια που περιελάμβανε πειράματα σε ανθρώπους και ποντίκια, καθώς και ανάλυση δεδομένων δοκιμών φαρμάκων για τον διαβήτη.
«Σε ορισμένες από τις δοκιμές, είδαμε ότι άτομα που είχαν αυτές τις παραλλαγές δεν ήταν σε θέση να μειώσουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα τους τόσο αποτελεσματικά μετά από έξι μήνες θεραπείας», δήλωσε η Anna Gloyn, DPhil, καθηγήτρια παιδιατρικής και γενετικής, και μία από τις κύριες συγγραφείς της μελέτης. Σε αυτό το σημείο, ένας γιατρός πιθανότατα θα άλλαζε το φαρμακευτικό σχήμα του ασθενούς. Η εκ των προτέρων γνώση του ποιος είναι πιθανό να ανταποκριθεί θα βοηθούσε τους ασθενείς να λάβουν τα σωστά φάρμακα πιο γρήγορα – ένα βήμα προς την ιατρική ακριβείας, δήλωσε ο Gloyn.
Ο άλλος κύριος συγγραφέας είναι ο Markus Stoffel, MD, Ph.D., καθηγητής μεταβολικών νοσημάτων στο Ινστιτούτο Μοριακών Επιστημών Υγείας, ETH Zurich στην Ελβετία. Οι κύριοι συγγραφείς της μελέτης είναι ο Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, ενδοκρινολόγος και κλινικός ερευνητής στο Πανεπιστήμιο της Αδελαΐδας στην Αυστραλία και πρώην ασκούμενος της Gloyn, και η Elisa Araldi, Ph.D., αναπληρώτρια καθηγήτρια ιατρικής και χειρουργικής στο Πανεπιστήμιο της Πάρμας στην Ιταλία και πρώην ασκούμενη στο Stoffel.
«Όταν θεραπεύω ασθενείς στην κλινική διαβήτη, βλέπω μια τεράστια διακύμανση στην απόκριση σε αυτά τα φάρμακα που βασίζονται στο GLP-1 και είναι δύσκολο να προβλέψω αυτήν την απόκριση κλινικά», δήλωσε ο Umapathysivam. «Αυτό είναι το πρώτο βήμα για να μπορέσουμε να χρησιμοποιήσουμε τη γενετική σύνθεση κάποιου για να μας βοηθήσει να βελτιώσουμε αυτή τη διαδικασία λήψης αποφάσεων».
Η μελέτη είναι η πρώτη εις βάθος έρευνα της αντοχής στο GLP-1, αλλά οι ερευνητές δεν έχουν ακόμη προσδιορίσει τον μηχανισμό.
«Αυτό είναι το ερώτημα του ενός εκατομμυρίου δολαρίων», είπε η Gloyn. «Έχουμε σημειώσει αυτήν την τεράστια λίστα με όλους τους τρόπους με τους οποίους πιστεύαμε ότι μπορεί να προκύψει η αντίσταση στο GLP-1. Ό,τι και να έχουμε κάνει, δεν έχουμε καταφέρει να προσδιορίσουμε με ακρίβεια για ποιο λόγο αυτό συμβαίνει».
Απροσδόκητη αντίσταση
Οι ερευνητές επικεντρώθηκαν σε δύο γενετικές παραλλαγές που εμποδίζουν ένα ένζυμο γνωστό ως PAM (πεπτιδυλογλυκίνη άλφα-αμιδωτική μονοοξυγενάση), το οποίο είναι μοναδικά ικανό να ενεργοποιεί πολλές ορμόνες στο σώμα, συμπεριλαμβανομένου του GLP-1.
«Το PAM είναι ένα πραγματικά συναρπαστικό ένζυμο επειδή είναι το μόνο ένζυμο που έχουμε που είναι ικανό για μια χημική διαδικασία που ονομάζεται αμιδίωση, η οποία αυξάνει τον χρόνο ημιζωής ή την ισχύ των βιολογικά ενεργών πεπτιδίων», τόνισε η Gloyn.
«Σκεφτήκαμε ότι, αν έχετε κάποιο πρόβλημα με αυτό το ένζυμο, θα υπάρχουν πολλαπλές πτυχές της βιολογίας σας που δεν λειτουργούν σωστά».
Στην πραγματικότητα, οι παραλλαγές του PAM ήταν γνωστό ότι είναι πιο συχνές σε άτομα με διαβήτη. Η Gloyn είχε δείξει ότι επηρεάζουν την απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας. Οι ερευνητές αναρωτήθηκαν αν το γενετικό σφάλμα επηρεάζει επίσης το GLP-1, μια ορμόνη του εντέρου που παίζει σημαντικό ρόλο στον έλεγχο του σακχάρου στο αίμα μετά από ένα γεύμα, διεγείροντας την απελευθέρωση ινσουλίνης, επιβραδύνοντας την κένωση του στομάχου και μειώνοντας την όρεξη. Τα φάρμακα αγωνιστών υποδοχέα GLP-1 λειτουργούν μιμούμενα αυτήν την ορμόνη.
Στράτεψαν ενήλικες συμμετέχοντες με και χωρίς μια παραλλαγή PAM γνωστή ως p.S539W, τους έβαλαν να πιούν ένα ζαχαρούχο διάλυμα και μέτρησαν το αίμα τους κάθε πέντε λεπτά για τις επόμενες τέσσερις ώρες. (Μελέτησαν συμμετέχοντες που δεν είχαν διαβήτη επειδή η ασθένεια εισάγει περισσότερες συγχυτικές μεταβλητές.)
Οι ερευνητές υποψιάστηκαν ότι τα άτομα με την παραλλαγή PAM θα είχαν χαμηλότερα επίπεδα GLP-1 στο αίμα τους, ίσως επειδή η μη αμιδωμένη μορφή θα ήταν λιγότερο σταθερή.
«Αυτό που είδαμε στην πραγματικότητα ήταν ότι είχαν αυξημένα επίπεδα GLP-1», σχολίασε η Gloyn. «Αυτό ήταν το αντίθετο από αυτό που φανταζόμασταν ότι θα βρίσκαμε.
Παρά το γεγονός ότι τα άτομα με την παραλλαγή PAM είχαν υψηλότερα επίπεδα GLP-1 στην κυκλοφορία, δεν είδαμε καμία ένδειξη υψηλότερης βιολογικής δραστηριότητας. Δεν μείωναν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα τους πιο γρήγορα. Χρειαζόταν περισσότερο GLP-1 για να έχει το ίδιο βιολογικό αποτέλεσμα, που σημαίνει ότι ήταν ανθεκτικά στο GLP-1».
Αναζητώντας επιβεβαίωση
Τα αποτελέσματα ήταν τόσο εκπληκτικά που η ομάδα της Gloyn αφιέρωσε τα επόμενα χρόνια για να τα επιβεβαιώσει.
«Δεν μπορούσαμε να το καταλάβουμε αυτό, γι’ αυτό και εξετάσαμε όσο το δυνατόν περισσότερους διαφορετικούς τρόπους για να δούμε αν αυτή ήταν μια πραγματικά ισχυρή παρατήρηση», είπε.
Συνεργάστηκαν με ερευνητές στη Ζυρίχη, οι οποίοι μελετούσαν μοντέλα ποντικών στα οποία είχε αφαιρεθεί το γονίδιο PAM. Τα ποντίκια εμφάνισαν επίσης σημάδια αντοχής στο GLP-1: αυξημένα επίπεδα GLP-1 που δεν βοηθούσαν στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα.
Μια βασική λειτουργία του GLP-1 – και των φαρμάκων που το μιμούνται – είναι η επιβράδυνση της διέλευσης της τροφής μέσω του στομάχου, γνωστή ως γαστρική κένωση, η οποία βοηθά τόσο στη ρύθμιση της γλυκόζης όσο και στην απώλεια βάρους. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα ποντίκια που δεν είχαν το γονίδιο PAM είχαν ταχύτερη γαστρική κένωση. Η θεραπεία των ποντικών με αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 δεν επιβράδυνε τη γαστρική κένωση.
Παρατήρησαν επίσης λιγότερη απόκριση στο GLP-1 στο πάγκρεας και στο έντερο αυτών των ποντικών, ενδεικτική της αντοχής στο GLP-1, ωστόσο δεν υπήρξε αλλαγή στην έκφραση των υποδοχέων GLP-1 σε αυτούς τους ιστούς.
Σε συνεργασία με ερευνητές στην Κοπεγχάγη, έδειξαν ότι ένα ελάττωμα PAM δεν μεταβάλλει την ικανότητα των υποδοχέων GLP-1 να συνδέονται με το GLP-1, ούτε τον τρόπο με τον οποίο η ορμόνη σηματοδοτεί μέσω του υποδοχέα.
Τα αποτελέσματα ενδέχεται να διαφέρουν
Για να διαπιστωθεί εάν η αντοχή στο GLP-1 μεταφράζεται σε θεραπευτικές διαφορές, οι ερευνητές εξέτασαν δεδομένα από διάφορες κλινικές δοκιμές αγωνιστών υποδοχέα GLP-1 σε άτομα με διαβήτη. Σε μια μετα-ανάλυση τριών δοκιμών, με συνολικά 1.119 συμμετέχοντες, όσοι είχαν παραλλαγές PAM ανταποκρίθηκαν λιγότερο στα φάρμακα και ήταν λιγότερο αποτελεσματικοί στη μείωση της HbA1c, ενός μέτρου των μέσων επιπέδων σακχάρου στο αίμα. Περίπου το ένα τέταρτο των μη φορέων έφτασε τον συνιστώμενο στόχο HbA1c μετά από έξι μήνες θεραπείας, σε σύγκριση με το 11,5% των συμμετεχόντων με την παραλλαγή p.S539W και το 18,5% των συμμετεχόντων με την παραλλαγή p.D563G.
Οι συμμετέχοντες με τις παραλλαγές δεν ανταποκρίθηκαν διαφορετικά σε άλλες κοινές θεραπείες για τον διαβήτη, συμπεριλαμβανομένων των σουλφονυλουριών, της μετφορμίνης και του DPP-4i.
«Αυτό που ήταν πραγματικά εντυπωσιακό ήταν ότι δεν είδαμε καμία επίδραση από το αν έχετε μια παραλλαγή στην ανταπόκρισή σας σε άλλους τύπους φαρμάκων για τον διαβήτη», δήλωσε η Gloyn. «Μπορούμε να δούμε πολύ καθαρά ότι αυτό είναι συγκεκριμένο για τα φάρμακα που λειτουργούν μέσω της φαρμακολογίας του υποδοχέα GLP-1».
Σε δύο άλλες κλινικές δοκιμές, που χρηματοδοτήθηκαν από φαρμακευτικές εταιρείες, οι οποίες δεν συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση λόγω μεθοδολογικών διαφορών, οι αντιδράσεις στο φάρμακο ήταν παρόμοιες μεταξύ φορέων και μη φορέων. Αυτές οι δοκιμές χρησιμοποίησαν αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 μακράς δράσης, δήλωσε η Gloyn, οι οποίοι μπορεί να βοηθήσουν στην αντιμετώπιση της αντοχής στο GLP-1.
GLP-1: Ένα πολύπλοκο παζλ
Η ομάδα της Gloyn παρατήρησε για πρώτη φορά αντοχή στο GLP-1 πριν από σχεδόν 10 χρόνια, πριν από την έκρηξη ενδιαφέροντος για τους αγωνιστές υποδοχέα GLP-1 ως φάρμακα απώλειας βάρους. Μόνο δύο από τις κλινικές δοκιμές που αναλύθηκαν στη μελέτη παρείχαν δεδομένα βάρους, τα οποία δεν έδειξαν διαφορά στην απώλεια βάρους μεταξύ εκείνων με και χωρίς παραλλαγές PAM, αλλά τα δεδομένα είναι πολύ περιορισμένα για να είναι οριστικά, επισήμανε η Gloyn.
Πιθανότατα υπάρχει μια πληθώρα δεδομένων κλινικών δοκιμών σχετικά με το πώς η γενετική επηρεάζει διάφορες αντιδράσεις στους αγωνιστές υποδοχέα GLP-1, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας βάρους, αν και αυτά τα δεδομένα ήταν δύσκολο να βρεθούν.
«Είναι πολύ συνηθισμένο για τις φαρμακευτικές εταιρείες να συλλέγουν γενετικά δεδομένα από τους συμμετέχοντες”, είπε. «Για τα νεότερα φάρμακα GLP-1, θα ήταν χρήσιμο να εξεταστεί εάν υπάρχουν γενετικές παραλλαγές, όπως οι παραλλαγές στο PAM, που εξηγούν την κακή ανταπόκριση στα φάρμακά τους».
Προς το παρόν, ο μηχανισμός που οδηγεί στην αντίσταση στο GLP-1 παραμένει άλυτος, αλλά είναι πιθανώς πολύπλοκος και πολυπαραγοντικός, δήλωσε η Gloyn. Της αρέσει το φαινόμενο της αντίστασης στην ινσουλίνη, το οποίο δεν έχει ακόμη κατανοηθεί πλήρως δεκαετίες μετά την ανακάλυψή του. Παρ’ όλα αυτά, οι επιστήμονες έχουν βρει τρόπους για τη θεραπεία της αντίστασης στην ινσουλίνη.
«Υπάρχει μια ολόκληρη κατηγορία φαρμάκων που είναι ευαισθητοποιητές στην ινσουλίνη, οπότε ίσως μπορούμε να αναπτύξουμε φάρμακα που θα επιτρέψουν στους ανθρώπους να ευαισθητοποιηθούν στα GLP-1 ή να βρούμε σκευάσματα GLP-1, όπως οι εκδόσεις μεγαλύτερης δράσης, που αποφεύγουν την αντίσταση στο GLP-1», είπε.
