Η μέχρι πρόσφατα άγνωστη εγκεφαλική οδός της μετφορμίνης μπορεί να επηρεάσει τον τρόπο με τον οποίο αντιμετωπίζεται ο διαβήτης.
Για περισσότερες από έξι δεκαετίες, η μετφορμίνη χρησιμοποιείται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τον διαβήτη τύπου 2. Παρότι η κλινική της αποτελεσματικότητα είναι καλά τεκμηριωμένη, ο ακριβής μηχανισμός δράσης της δεν είχε αποσαφηνιστεί πλήρως.
Ερευνητές στο Baylor College of Medicine, σε συνεργασία με διεθνείς ομάδες, στράφηκαν σε έναν απρόσμενο «παίκτη»: τον εγκέφαλο. Αναγνώρισαν μια εγκεφαλικά βασισμένη οδό που φαίνεται να συμμετέχει στο πώς η μετφορμίνη μειώνει το σάκχαρο στο αίμα, με ευρήματα που δημοσιεύθηκαν στο Science Advances.
Τι γνωρίζαμε έως τώρα για τη μετφορμίνη
Η επικρατούσα αντίληψη είναι ότι η μετφορμίνη συμβάλλει στη μείωση της γλυκόζης κυρίως μέσω του ήπατος, περιορίζοντας την παραγωγή γλυκόζης. Παράλληλα, προγενέστερες μελέτες έχουν δείξει ότι ο ρόλος του εντέρου μπορεί επίσης να είναι σημαντικός.
Ωστόσο, ο εγκέφαλος θεωρείται βασικός ρυθμιστής του μεταβολισμού της γλυκόζης σε ολόκληρο το σώμα. Με αυτό το σκεπτικό, οι ερευνητές διερεύνησαν αν και με ποιον τρόπο μπορεί να συμβάλλει στις αντιδιαβητικές επιδράσεις της μετφορμίνης.
Rap1 και κοιλιομέσος υποθάλαμος: ο κρίσιμος κόμβος
Η ομάδα επικεντρώθηκε σε μια μικρή πρωτεΐνη που ονομάζεται Rap1. Η Rap1 εντοπίζεται σε μια περιοχή του εγκεφάλου γνωστή ως κοιλιομέσος υποθάλαμος (VMH), η οποία συμμετέχει στη ρύθμιση της ενεργειακής ισορροπίας και του μεταβολισμού.
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, η ικανότητα της μετφορμίνης να μειώνει το σάκχαρο σε κλινικά σχετικές δόσεις φαίνεται να εξαρτάται από την καταστολή της δραστηριότητας της Rap1 ειδικά μέσα στον VMH.
Με άλλα λόγια, το φάρμακο δεν δρα μόνο «περιφερικά» (π.χ. στο ήπαρ ή στο έντερο), αλλά αξιοποιεί και μια εγκεφαλική διαδρομή που μπορεί να είναι απαραίτητη για το τελικό μεταβολικό αποτέλεσμα.
Το πείραμα με γενετικά τροποποιημένα ποντίκια
Για να ελέγξουν αυτή την υπόθεση, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που δεν διέθεταν Rap1 στον VMH. Στη συνέχεια, τα ζώα τράφηκαν με δίαιτα υψηλή σε λιπαρά, ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο μοντέλο που μιμείται χαρακτηριστικά του διαβήτη τύπου 2.
Όταν τα ποντίκια αυτά έλαβαν χαμηλές δόσεις μετφορμίνης, τα επίπεδα σακχάρου τους δεν εμφάνισαν βελτίωση. Αντίθετα, άλλες θεραπείες για τον διαβήτη διατήρησαν τη δράση τους, όπως:
- η ινσουλίνη
- οι αγωνιστές GLP-1
Το μοτίβο αυτό ενισχύει την ιδέα ότι η μετφορμίνη μπορεί να χρειάζεται τη συγκεκριμένη πρωτεΐνη και τη συγκεκριμένη περιοχή του υποθαλάμου για να αποδώσει σε χαμηλές, κλινικά συναφείς δόσεις.
Άμεση χορήγηση στον εγκέφαλο και ισχυρή επίδραση σε μικροσκοπικές δόσεις
Για να αποσαφηνιστεί ακόμη περισσότερο ο ρόλος του εγκεφάλου, η ερευνητική ομάδα χορήγησε απευθείας στον εγκέφαλο διαβητικών ποντικιών εξαιρετικά μικρές ποσότητες μετφορμίνης. Παρότι επρόκειτο για δόσεις χιλιάδες φορές χαμηλότερες από εκείνες που δίνονται συνήθως από το στόμα, παρατηρήθηκε αισθητή μείωση του σακχάρου.
Το εύρημα αυτό είναι ιδιαίτερα ενδεικτικό για την ευαισθησία της εγκεφαλικής οδού. Οι ερευνητές επισημαίνουν ότι, σε αντίθεση με άλλα όργανα που ενδέχεται να απαιτούν υψηλότερες συγκεντρώσεις, ο εγκέφαλος μπορεί να ανταποκρίνεται σε πολύ χαμηλότερα επίπεδα του φαρμάκου.
Οι νευρώνες SF1 ως μεσολαβητές της δράσης
Το επόμενο βήμα ήταν να αποσαφηνιστεί ποια κύτταρα μέσα στον VMH συνδέονται με αυτή τη δράση. Η μελέτη δείχνει ότι συγκεκριμένοι νευρώνες, οι νευρώνες SF1, ενεργοποιούνται όταν η μετφορμίνη εισάγεται στον εγκέφαλο.
Η ενεργοποίηση αυτή αποτελεί ένδειξη ότι οι νευρώνες SF1 πιθανόν συμμετέχουν άμεσα στη μεταβίβαση του σήματος που οδηγεί σε καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο.
Ηλεκτρική δραστηριότητα, Rap1 και ρύθμιση της γλυκόζης
Χρησιμοποιώντας δείγματα εγκεφαλικού ιστού, οι επιστήμονες κατέγραψαν την ηλεκτρική δραστηριότητα των νευρώνων. Η μετφορμίνη αύξησε τη δραστηριότητα στους περισσότερους από αυτούς, αλλά αυτό συνέβη μόνο όταν υπήρχε Rap1.
Σε ποντίκια που δεν διέθεταν Rap1 στους συγκεκριμένους νευρώνες, η μετφορμίνη δεν προκάλεσε την ίδια αύξηση δραστηριότητας. Το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι η Rap1 είναι απαραίτητη για να ενεργοποιήσει η μετφορμίνη αυτά τα εγκεφαλικά κύτταρα και, τελικά, να επηρεάσει τα επίπεδα σακχάρου.
Τι σημαίνουν τα ευρήματα για τον διαβήτη και τον εγκέφαλο
Αν και πολλές θεραπείες για τον διαβήτη δεν έχουν ως άμεσο στόχο τον εγκέφαλο, η μελέτη δείχνει ότι η μετφορμίνη εμπλέκει εγκεφαλικές οδούς εδώ και χρόνια, χωρίς αυτό να είναι πλήρως γνωστό. Αυτό δημιουργεί προοπτικές για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις που θα στοχεύουν πιο άμεσα τη συγκεκριμένη σηματοδότηση στον VMH.
Επιπλέον, η μετφορμίνη έχει συνδεθεί ερευνητικά και με άλλες πιθανές επιδράσεις, όπως η επιβράδυνση διεργασιών που σχετίζονται με τη γήρανση του εγκεφάλου. Οι ερευνητές σχεδιάζουν να εξετάσουν αν η ίδια οδός σηματοδότησης μέσω Rap1 μπορεί να σχετίζεται και με αυτά τα αποτελέσματα.
Metformin’s hidden brain pathway revealed after 60 years | ScienceDaily
