Ερευνητές του UT Southwestern έδειξαν ότι η πρωτεΐνη HELZ2 μπορεί να ρυθμίζει το γονίδιο apolipoprotein B (APOB), το οποίο είναι κρίσιμο για τον σχηματισμό λιποπρωτεϊνών που μεταφέρουν χοληστερόλη και λίπος μέσω του αίματος. Στις εικόνες απεικονίζονται τομές από την αορτική ρίζα ποντικών χωρίς τον υποδοχέα LDL (LDLR) και με μετάλλαξη στο HELZ2 (δεξιά), όπου παρατηρείται λιγότερη αθηροσκληρωτική πλάκα (κόκκινο) σε σύγκριση με μάρτυρες με έλλειψη LDLR (αριστερά).
Μια «κεντρική ρύθμιση» για το πώς το ήπαρ στέλνει χοληστερόλη στο αίμα
Επιστήμονες στο UT Southwestern Medical Center εντόπισαν μια πρωτεΐνη που λειτουργεί ως βασικός ρυθμιστής του τρόπου με τον οποίο το ήπαρ απελευθερώνει στην κυκλοφορία σωματίδια που μεταφέρουν χοληστερόλη. Το εύρημα συνδέεται άμεσα με μηχανισμούς που εμπλέκονται τόσο στην καρδιαγγειακή νόσο όσο και στη λιπώδη νόσο του ήπατος.
Η δουλειά αυτή δημοσιεύθηκε στο περιοδικό της American Heart Association Circulation και εστίασε στην πρωτεΐνη HELZ2. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, η HELZ2 επηρεάζει τη δραστηριότητα του γονιδίου APOB, το οποίο απαιτείται για την παραγωγή των πρωτεϊνών apoB.
Οι πρωτεΐνες apoB αποτελούν δομικό «σκελετό» για συγκεκριμένες λιποπρωτεΐνες, δηλαδή σωματίδια που μεταφέρουν χοληστερόλη και λιπίδια στο σώμα. Αυτά τα σωματίδια, όταν κυκλοφορούν σε αυξημένα επίπεδα, συμβάλλουν στη δημιουργία αθηρωματικής πλάκας στα τοιχώματα των αρτηριών.
Το κρίσιμο σημείο είναι ότι η HELZ2 φαίνεται να λειτουργεί σαν ισχυρό σημείο ελέγχου για το πόσα από αυτά τα σωματίδια τελικά καταλήγουν στο αίμα. Έτσι, η πρωτεΐνη τοποθετείται στο επίκεντρο της συζήτησης για νέες, στοχευμένες παρεμβάσεις στον μεταβολισμό της χοληστερόλης.
Τι ακριβώς κάνει η HELZ2 στο επίπεδο του RNA
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η HELZ2 δρα μειώνοντας τον χρόνο ζωής του αγγελιοφόρου RNA (mRNA) του APOB μέσα στα ηπατικά κύτταρα. Το mRNA είναι το «ενδιάμεσο» μόριο που μεταφέρει τις γενετικές οδηγίες ώστε το κύτταρο να κατασκευάσει μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη.
Όταν η δραστηριότητα της HELZ2 αυξάνεται, το mRNA του APOB αποδομείται πιο γρήγορα. Αυτό σημαίνει ότι το κύτταρο έχει λιγότερο χρόνο για να παράγει την πρωτεΐνη apoB, με αποτέλεσμα να σχηματίζονται λιγότερες λιποπρωτεΐνες που μεταφέρουν χοληστερόλη και να απελευθερώνονται λιγότερα σωματίδια στην κυκλοφορία.
Η προσέγγιση αυτή ξεχωρίζει επειδή μεγάλο μέρος της προηγούμενης έρευνας είχε επικεντρωθεί στο τι συμβαίνει στην apoB αφού η πρωτεΐνη έχει ήδη παραχθεί. Εδώ, η δράση της HELZ2 τοποθετείται νωρίτερα στη διαδικασία, στο στάδιο των «οδηγιών», πριν καν συντεθεί η πρωτεΐνη.
Με άλλα λόγια, πρόκειται για έναν έλεγχο στην πηγή της παραγωγής των σωματιδίων που σχετίζονται με τη χοληστερόλη, και όχι για μεταγενέστερη τροποποίηση ή απομάκρυνσή τους. Αυτή η διαφοροποίηση είναι βασική για το πώς μπορεί να σχεδιαστεί μια μελλοντική θεραπευτική στρατηγική.
Πώς εντοπίστηκε ο ρόλος της πρωτεΐνης
Για να αποσαφηνίσουν τη λειτουργία της HELZ2, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα σύστημα γενετικού ελέγχου μεγάλης κλίμακας. Το ενδιαφέρον τους στράφηκε σε ποντίκια που παρουσίαζαν ασυνήθιστη συσσώρευση λίπους στο ήπαρ, ένα εύρημα που μπορεί να υποδεικνύει μεταβολικές αλλαγές στον χειρισμό των λιπιδίων.
Μέσα από αυτή την ανάλυση εντόπισαν μια μετάλλαξη «gain-of-function», δηλαδή μια μεταβολή που αυξάνει τη δραστηριότητα της HELZ2. Η συγκεκριμένη μετάλλαξη συνδέθηκε με μειωμένη σταθερότητα του mRNA του APOB στο ήπαρ, κάτι που ταιριάζει με την ιδέα ότι η HELZ2 «συντομεύει» το χρόνο ύπαρξης του μηνύματος που οδηγεί στην παραγωγή apoB.
Το εύρημα αυτό προσέφερε ένα πιο καθαρό μοντέλο για το πώς η HELZ2 μπορεί να επηρεάζει την ισορροπία ανάμεσα στην παραγωγή λιποπρωτεϊνών και στην αποθήκευση λίπους στο ηπατικό κύτταρο. Παράλληλα, έδωσε στους ερευνητές τη δυνατότητα να παρατηρήσουν τις συνέπειες σε δείκτες όπως η LDL χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια και η αθηροσκλήρωση.
Το «αντάλλαγμα»: λιγότερη LDL στο αίμα, περισσότερη συσσώρευση λίπους στο ήπαρ
Στα ποντίκια με τη μετάλλαξη της HELZ2, καταγράφηκε μειωμένη παραγωγή λιποπρωτεϊνών στην κυκλοφορία. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονταν χαμηλότερα επίπεδα LDL (λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας) χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων.
Τα ζώα εμφάνισαν επίσης μεγαλύτερη προστασία απέναντι στην αθηροσκλήρωση, δηλαδή τη διαδικασία κατά την οποία σχηματίζεται πλάκα που στενεύει ή φράζει τις αρτηρίες. Η αθηροσκλήρωση αποτελεί βασικό μηχανισμό πίσω από καρδιακά επεισόδια, όπως εμφράγματα και εγκεφαλικά.
Ωστόσο, ταυτόχρονα παρατηρήθηκε ότι συσσωρευόταν περισσότερο λίπος στο ήπαρ. Αντίθετα, σε ποντίκια χωρίς τη μετάλλαξη φάνηκε το «αντίστροφο» μοτίβο, στοιχείο που υπογραμμίζει τη λεπτή ισορροπία μεταξύ λιπιδίων που κυκλοφορούν στο αίμα και λιπιδίων που αποθηκεύονται στο ήπαρ.
Οι ερευνητές περιγράφουν λειτουργικά τη HELZ2 σαν έναν ρυθμιστικό «διακόπτη» ανάμεσα σε δύο δεξαμενές: την κυκλοφορία και το ήπαρ. Η αύξηση της HELZ2 συνδέεται με χαμηλότερη χοληστερόλη στο αίμα αλλά μεγαλύτερη ηπατική αποθήκευση λίπους, ενώ η μείωσή της τείνει προς την αντίθετη κατεύθυνση.
- Αύξηση δραστηριότητας HELZ2: λιγότερες λιποπρωτεΐνες στο αίμα, χαμηλότερη LDL/τριγλυκερίδια, αλλά περισσότερο λίπος στο ήπαρ.
- Μείωση δραστηριότητας HELZ2: περισσότερο «μήνυμα» APOB διαθέσιμο, πιθανότητα για περισσότερα σωματίδια στην κυκλοφορία, αλλά λιγότερη ηπατική συσσώρευση λίπους.
Τι σημαίνει αυτό για μελλοντικές θεραπείες και πώς διαφοροποιείται από τις στατίνες
Οι στατίνες παραμένουν από τις πιο συχνά συνταγογραφούμενες θεραπείες για τη μείωση της χοληστερόλης και του καρδιαγγειακού κινδύνου. Η νέα ανακάλυψη, όμως, δείχνει έναν διαφορετικό δρόμο: αντί να στοχεύεται η χοληστερόλη αφού παραχθεί, η παρέμβαση μπορεί να γίνει νωρίτερα, στο στάδιο που ρυθμίζεται αν θα παραχθούν τα απαραίτητα «δομικά στοιχεία» των λιποπρωτεϊνών.
Η δυνατότητα ελέγχου της apoB σε επίπεδο RNA συνιστά αλλαγή στον τρόπο που προσεγγίζεται η ρύθμιση των αθηρογόνων σωματιδίων. Όπως επισημαίνεται από τα δεδομένα, η HELZ2 προσφέρει έναν νέο μοριακό μηχανισμό που δυνητικά θα μπορούσε να αξιοποιηθεί, με προσεκτική ρύθμιση της δραστηριότητάς της.
Παράλληλα, τα αποτελέσματα αναδεικνύουν ότι οποιαδήποτε μελλοντική στρατηγική θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη το «δίπολο» αίμα-ήπαρ. Η ίδια παρέμβαση που μειώνει την LDL στην κυκλοφορία μπορεί να επιβαρύνει τη συσσώρευση λίπους στο ήπαρ, κάτι που καθιστά απαραίτητη τη στοχευμένη και ισορροπημένη προσέγγιση.
Συνολικά, η HELZ2 αναδεικνύεται ως ένας ισχυρός ρυθμιστής που επηρεάζει πόσα σωματίδια μεταφοράς χοληστερόλης θα παραχθούν και θα κυκλοφορήσουν. Αυτό το σημείο ελέγχου, ακριβώς επειδή βρίσκεται «ανάντη» της παραγωγής apoB, ανοίγει νέο πεδίο για την κατανόηση και, στο μέλλον, για την αντιμετώπιση της αθηροσκλήρωσης και της λιπώδους νόσου του ήπατος.
