Εκατομμύρια άνθρωποι λαμβάνουν μετφορμίνη, ένα φάρμακο για τον διαβήτη τύπου 2 που μειώνει το σάκχαρο στο αίμα. Το «θαυματουργό φάρμακο» έχει επίσης αποδειχθεί ότι επιβραδύνει την ανάπτυξη του καρκίνου, βελτιώνει τα αποτελέσματα του COVID και μειώνει τη φλεγμονή. Αλλά μέχρι τώρα, οι επιστήμονες δεν ήταν σε θέση να προσδιορίσουν πώς ακριβώς λειτουργεί το φάρμακο.
Μια νέα μελέτη της Northwestern Medicine έδωσε άμεσες ενδείξεις σε ποντίκια ότι το φάρμακο μειώνει αναστρέψιμα την παροχή ενέργειας του κυττάρου παρεμβαίνοντας στα μιτοχόνδρια, που συχνά αναφέρονται ως το «ηλεκτρικό κέντρο» του κυττάρου, για να μειώσει τα επίπεδα γλυκόζης.
Πιο συγκεκριμένα, η μετφορμίνη μπλοκάρει ένα συγκεκριμένο μέρος του μηχανισμού παραγωγής ενέργειας του κυττάρου που ονομάζεται μιτοχονδριακό σύμπλεγμα I. Με αυτόν τον τρόπο, το φάρμακο μπορεί να στοχεύσει κύτταρα που μπορεί να συμβάλλουν στην εξέλιξη της νόσου χωρίς να προκαλεί σημαντική βλάβη σε φυσιολογικά, υγιή κύτταρα.
Η μελέτη έχει δημοσιευθεί στις 18 Δεκεμβρίου στο περιοδικό Science Advances.
«Αυτή η έρευνα μας δίνει μια σαφέστερη κατανόηση του πώς λειτουργεί η μετφορμίνη», δήλωσε ο συνσυγγραφέας Navdeep Chandel, MD, καθηγητής Ιατρικής (Πνευμονολογία και Κριτική Φροντίδα), ερευνητής και καθηγητής βιοχημείας και μοριακή γενετική στο Northwestern University Feinberg School of Medicine. Ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης είναι η Colleen Reczek, επίκουρη καθηγήτρια ιατρικής (πνευμονικής και εντατικής θεραπείας) στο Feinberg.
«Αυτή η έρευνα προάγει σημαντικά την κατανόησή μας για τον μηχανισμό δράσης της μετφορμίνης», είπε ο Chandel. «Ενώ εκατομμύρια άνθρωποι λαμβάνουν μετφορμίνη, η κατανόηση του ακριβούς μηχανισμού της ήταν ένα μυστήριο. Αυτή η μελέτη εξηγεί ότι η μετφορμίνη μειώνει το σάκχαρο στο αίμα παρεμβαίνοντας στα μιτοχόνδρια στα κύτταρα».
Η μετφορμίνη χρησιμοποιείται ως θεραπεία διαβήτη για περισσότερα από 60 χρόνια. Το σχετικά φθηνό φάρμακο, το οποίο προέρχεται από ενώσεις του φυτού της γαλλικής πασχαλιάς, είναι η πρώτη γραμμή άμυνας για πολλούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 παγκοσμίως, είπε ο Chandel. Στις ΗΠΑ, ορισμένοι ασθενείς το παίρνουν μαζί με άλλα φάρμακα όπως νέα φάρμακα για τον διαβήτη και τα φάρμακα για την απώλεια βάρους – σεμαγλουτίδη όπως το Ozempic ή το Mounjaro.
Οι επιστήμονες έχουν πολλές θεωρίες σχετικά με την επίδραση της μετφορμίνης στα κύτταρα, αλλά οι θεωρίες συχνά βασίζονται σε έρευνες από διαφορετικά πεδία και έχουν παράσχει μόνο έμμεσα στοιχεία για να υποστηρίξουν υποθέσεις, είπε ο Chandel.
«Κάθε χρόνο υπάρχει ένας νέος μηχανισμός, ένας νέος στόχος για τη μετφορμίνη, και τα επόμενα χρόνια οι άνθρωποι τα συζητούν και δεν καταλήγουν σε συναίνεση», είπε ο Chandel.
Επειδή η μετφορμίνη απαιτεί από έναν μεταφορέα να έχει πρόσβαση στο εσωτερικό των κυττάρων –όπου ζουν τα μιτοχόνδρια– επηρεάζει μόνο λίγους κυτταρικούς τύπους, κυρίως στο έντερο, το ήπαρ και τα νεφρά. Για να ελέγξει τον ρόλο του μιτοχονδριακού συμπλέγματος I στη μείωση της γλυκόζης, η Reczek δημιούργησε ποντίκια γενετικά τροποποιημένα για να εκφράζουν ένα ένζυμο ζυμομύκητα (NDI1) που μιμείται το μιτοχονδριακό σύμπλεγμα I, αλλά είναι ανθεκτικό στην αναστολή της μετφορμίνης.
Συνέκριναν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα σε ποντίκια με και χωρίς μετφορμίνη και με ή χωρίς την εκφρασμένη πρωτεΐνη ζυμομύκητα NDI1. Τα επίπεδα γλυκόζης στους ποντικούς ελέγχου μειώθηκαν κατά τη χορήγηση μετφορμίνης. Αντίθετα, τα ποντίκια που εκφράζουν NDI1 βελτίωσαν τη μείωση της μετφορμίνης στα επίπεδα γλυκόζης, υποδεικνύοντας ότι η μετφορμίνη στοχεύει στο μιτοχονδριακό σύμπλεγμα Ι για να μειώσει τα επίπεδα γλυκόζης.
«Τα ποντίκια που εκφράζουν NDI1 δεν ήταν πλήρως ανθεκτικά στις επιδράσεις της στη μείωση της γλυκόζης, γεγονός που υποδηλώνει ότι η μετφορμίνη μπορεί επίσης να στοχεύει και άλλες οδούς σε κάποιο βαθμό, αλλά χρειάζεται περισσότερη έρευνα», είπε ο Chandel.
Προηγουμένως, η ομάδα Chandel είχε χρησιμοποιήσει το NDI1 για να αποδείξει ότι η αντικαρκινική δράση της μετφορμίνης σε κύτταρα που εκφράζουν τον μεταφορέα της μετφορμίνης οφείλονταν επίσης στην αναστολή του μιτοχονδριακού συμπλέγματος Ι στα καρκινικά κύτταρα.
Επιπλέον, ένας από τους συν-συγγραφείς της τρέχουσας μελέτης, ο Δρ. Scott Budinger, επικεφαλής πνευμονικής και εντατικής θεραπείας στο τμήμα ιατρικής στο Feinberg, έχει δείξει στο παρελθόν με τον Chandel ότι η μετφορμίνη μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή που προκαλείται από τη ρύπανση σε ποντίκια παρεμβαίνοντας στο μιτοχονδριακό σύμπλεγμα Ι.
«Πιστεύουμε ότι οι ποικίλες επιδράσεις που έχει η μετφορμίνη στη μείωση των επιπέδων γλυκόζης, στη μείωση της φλεγμονής και στις πιθανές αντικαρκινικές της επιδράσεις θα μπορούσαν, εν μέρει, να εξηγηθούν από την αναστολή του μιτοχονδριακού συμπλέγματος Ι», είπε ο Chandel. «Τελικά, επιπλέον έρευνες θα πρέπει να επιβεβαιώσουν την ιδέα μας για την αναστολή του μιτοχονδριακού συμπλέγματος Ι ως ενοποιητικό μηχανισμό για να εξηγήσουμε πώς η μετφορμίνη θα μπορούσε να βελτιώσει την διάρκεια της υγείας στους ανθρώπους».
