Ερευνητές από την Ιατρική Σχολή Icahn στο Όρος Σινά στη Νέα Υόρκη ανακάλυψαν μια νέα προσέγγιση για την προστασία των βήτα κυττάρων που παράγουν ινσουλίνη από τις βλαβερές συνέπειες της γλυκολιποτοξικότητας – μια επιβλαβή κατάσταση που συνδέεται με την εξέλιξη του διαβήτη τύπου 2 (T2D). Αυτά τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στις 2 Μαρτίου 2025 στο Nature Communications, θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε πολλά υποσχόμενες θεραπείες που στοχεύουν τη δυσλειτουργία των βήτα κυττάρων.
Για τους ασθενείς, αυτή η έρευνα θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέες θεραπείες που προστατεύουν τα κύτταρα που παράγουν ινσουλίνη στο πάγκρεας, επιβραδύνοντας ή ακόμα και αποτρέποντας την εξέλιξη του διαβήτη, μειώνοντας έτσι την ανάγκη για θεραπεία με ινσουλίνη και βελτιώνοντας τον μακροπρόθεσμο έλεγχο του σακχάρου στο αίμα. Σε αντίθεση με τις τρέχουσες θεραπείες που διαχειρίζονται κυρίως τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα, αυτή η προσέγγιση θα επέτρεπε στους γιατρούς να στοχεύσουν άμεσα την απώλεια βήτα κυττάρων, κάτι που θα μπορούσε να βελτιώσει τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της νόσου για τους ασθενείς τους.
«Αυτό είναι ένα συναρπαστικό βήμα προς τα εμπρός στην κατανόησή μας για την προστασία των βήτα κυττάρων και την πρόληψη της επιδείνωσης του διαβήτη», δήλωσε η επικεφαλής συγγραφέας Liora S. Katz, PhD-Associate Professor of Medicine (Endocrinology, Diabetes and Bone Disease) στο Icahn School of Medicine. «Για πρώτη φορά, δείξαμε ότι είναι δυνατή η χρήση μικρών μορίων για τη βελτίωση της δραστηριότητας της πρωτεΐνης δέσμευσης στοιχείων απόκρισης υδατανθράκων (ChREBP) με τρόπο που θα μπορούσε να έχει σημαντικές θεραπευτικές επιπτώσεις».
Περισσότεροι από 500 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως ζουν με διαβήτη, μια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη ή/και ανεπάρκειας των βήτα κυττάρων. Στο T2D, η μακροχρόνια έκθεση σε υψηλά επίπεδα γλυκόζης και λιπαρών οξέων (γλυκολιποτοξικότητα) μπορεί τελικά να οδηγήσει σε δυσλειτουργία των βήτα κυττάρων και θάνατο.
Το ChREBP είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που παίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης. Υπάρχει σε δύο κύριες ισομορφές: ChREBPα και ChREBPβ. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη για τον εντοπισμό και την ανάπτυξη μικρών μορίων –που ονομάζονται «μοριακές κόλλες»– που ενισχύουν την αλληλεπίδραση μεταξύ του ChREBPα και των πρωτεϊνών 14-3-3 στα παγκρεατικά βήτα κύτταρα.
Οι μοριακές κόλλες σε αυτή την περίπτωση αυξάνουν τη σύνδεση μεταξύ 14-3-3 πρωτεϊνών και ChREBPa, η οποία είναι αγκυρωμένη στο κυτταρόπλασμα του βήτα κυττάρου από τις πρωτεΐνες 14-3-3. Υπό συνθήκες γλυκολιποτοξικότητας, το ChREBPα εισέρχεται στον πυρήνα και αρχίζει να παράγει υπερβολική ποσότητα ChREBPβ, η οποία δρα απενεργοποιώντας και ακόμη και σκοτώνει τα βήτα κύτταρα του ασθενούς. Χρησιμοποιώντας μια μοριακή κόλλα σχεδιασμένη να αυξάνει τη δέσμευση του ChREBPα σε 14-3-3 πρωτεΐνες, το ChREBPα δεν φεύγει ποτέ από το κυτταρόπλασμα, δεν μπορεί να εισέλθει στον πυρήνα και επομένως δεν παράγει ChREBPβ.
Όταν δοκιμάστηκαν σε πρωτογενή ανθρώπινα βήτα κύτταρα, αυτές οι μοριακές κόλλες μείωσαν σημαντικά τις τοξικές επιδράσεις της γλυκολιποτοξικότητας, διατηρώντας έτσι τη λειτουργία και την ταυτότητα των βήτα κυττάρων. Αυτή η ανακάλυψη αντιπροσωπεύει μια σημαντική αλλαγή στην έρευνα για τον διαβήτη, καθώς οι μεταγραφικοί παράγοντες όπως η ChREBP θεωρούνται εδώ και πολύ καιρό «μη ανταλλάξιμοι» στόχοι. Η μελέτη υπογραμμίζει επίσης τις ευρύτερες δυνατότητες των μοριακών κολλών για τη ρύθμιση παρόμοιων αλληλεπιδράσεων σε άλλες ασθένειες.
«Τα ευρήματά μας προτείνουν μια εντελώς νέα στρατηγική για τη διατήρηση της λειτουργίας των βήτα κυττάρων στον διαβήτη», δήλωσε ο Donald K. Scott, PhD, Καθηγητής Ιατρικής (Ενδοκρινολογία, Διαβήτης και Νόσος των Οστών) στην Ιατρική Σχολή Icahn. «Αυτή η προσέγγιση θα μπορούσε να συμπληρώσει τις υπάρχουσες θεραπείες για τον διαβήτη και να βοηθήσει στην πρόληψη της εξέλιξης της νόσου».
Οι ερευνητές εργάζονται τώρα για να βελτιώσουν αυτές τις ενώσεις και να αξιολογήσουν τις δυνατότητές τους για κλινική μετάφραση. Οι μελλοντικές μελέτες θα επικεντρωθούν στη βελτιστοποίηση των μοριακών κολλών για θεραπευτική χρήση και στη δοκιμή τους σε προκλινικά μοντέλα διαβήτη.
Αυτή η μελέτη έγινε σε συνεργασία με ερευνητικές ομάδες από το Τεχνολογικό Πανεπιστήμιο του Eindhoven στην Ολλανδία και το Πανεπιστήμιο του Duisburg-Essen στη Γερμανία. Η εργασία υποστηρίχθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες από το NIH/NIDDK R01DK130300 και το Human Islet and Adenovic Core (HIAC) του P30DK020541, και στην Ευρωπαϊκή Ένωση μέσω του ERC Advanced Grant PPI-Glue (101098234), του προγράμματος Παιδείας, Πολιτισμού και Επιστήμης της Ολλανδίας 024.001.035), τον Ολλανδικό Οργανισμό Επιστημονικής Έρευνας (επιχορήγηση ECHO 711.018.003) και από το CRC1093 (Supramolecular Chemistry on Proteins) που χρηματοδοτείται από το DFG.
