Η Cadisegliatin, μια ερευνητική θεραπεία που εισέρχεται επί του παρόντος σε δοκιμές φάσης 3, θα μπορούσε να είναι το επόμενο σημαντικό φάρμακο που ενδείκνυται για τον τύπο 1. Το “Cadi”, όπως το ονόμασαν οι υποστηρικτές του, λειτουργεί σε συνδυασμό με την ινσουλίνη βοηθώντας στη βελτίωση του συστήματος ρύθμισης της γλυκόζης του ήπατος.
Τα πρώτα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η καδισελιατίνη μπορεί να ρυθμίσει ευέλικτα τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα ανταποκρινόμενη στις ανάγκες, καθοδηγώντας το συκώτι να απορροφήσει γλυκόζη όταν υπάρχει πάρα πολύ στην κυκλοφορία του αίματος και βοηθώντας το να απελευθερώσει την αποθηκευμένη γλυκόζη όταν είναι πολύ λίγη. Το αποτέλεσμα είναι μειωμένη A1C και μειωμένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας, όλα ταυτόχρονα.
Οι επενδυτές, συμπεριλαμβανομένου του επιχειρηματικού ταμείου φιλανθρωπίας της JDRF, μόλις έκαναν ένα μεγάλο στοίχημα στις δυνατότητες του cadisegliatin, δεσμεύοντας 51 εκατομμύρια δολάρια στην vTv Therapeutics, τη βιοφαρμακευτική εταιρεία που αναπτύσσει το φάρμακο. Ο Thomas Strack του vTv, MD, επικεφαλής ιατρός της επιχείρησης, μίλησε στο Diabetes Daily για την καινοτομία της εταιρείας του.
Διαβήτης τύπου 1 και συκώτι
Παρά την προσοχή που δίνουμε στο πάγκρεας, το συκώτι επίσης παίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση της γλυκόζης. Ενώ το ήπαρ δεν καταστρέφεται άμεσα από την αυτοάνοση επίθεση που προκαλεί διαβήτη τύπου 1, η βλάβη στο πάγκρεας εμποδίζει το ήπαρ να κάνει σωστά τη δουλειά του.
Ενώ τείνουμε να πιστεύουμε ότι το σάκχαρο στο αίμα προέρχεται απευθείας από τα τρόφιμα που τρώμε, η αλήθεια είναι ότι μεγάλο μέρος του προέρχεται από το συκώτι. Το συκώτι μπορεί να αποθηκεύσει ζάχαρη, να απελευθερώσει ζάχαρη και ακόμη και να δημιουργήσει ζάχαρη, όλα αυτά τα κάνει όλο το εικοσιτετράωρο για να βοηθήσει στη διατήρηση της σωστής ποσότητας ζάχαρης στην κυκλοφορία του αίματος. Μεγάλο μέρος αυτής της δραστηριότητας ρυθμίζεται από το πάγκρεας, το οποίο εκκρίνει συνεχώς τις ορμόνες ινσουλίνη και γλυκαγόνη ως απόκριση στις μεταβαλλόμενες συγκεντρώσεις σακχάρου στο αίμα.
Η ινσουλίνη, μεταξύ των πολλών άλλων λειτουργιών της, δίνει εντολή στο συκώτι να αποθηκεύει περισσότερη ζάχαρη και να απελευθερώνει λιγότερο. H γλυκαγόνη κάνει το αντίθετο. Το φάρμακο διάσωσης με γλυκαγόνη εκμεταλλεύεται αυτό το τελευταίο αποτέλεσμα – μια μεγάλη δόση συνθετικής γλυκαγόνης αναγκάζει το συκώτι να ρίχνει μεγάλες ποσότητες ζάχαρης στην κυκλοφορία του αίματος, μια σωτήρια θεραπεία για σοβαρή υπογλυκαιμία.
Στον διαβήτη τύπου 1, ωστόσο, τόσο η σηματοδότηση της ινσουλίνης όσο και της γλυκαγόνης είναι δυσλειτουργική και κανένα δεν διορθώνεται πλήρως από την ινσουλίνη που εγχέουμε κάτω από το δέρμα. Η ινσουλίνη που χορηγείται με βελόνες, στυλό και αντλίες ξεκινά από την περιφέρεια του σώματος και στη συνέχεια ταξιδεύει σε όλο το κυκλοφορικό σύστημα, δεν μπορεί να μιμηθεί τη φυσική ηπατική σηματοδοτική δραστηριότητα της ινσουλίνης, η οποία ταξιδεύει απευθείας στο ήπαρ μέσω της πυλαίας φλέβας.
Εν τω μεταξύ, τα άτομα με διαβήτη τύπου 1 εξακολουθούν να εκκρίνουν γλυκαγόνη, μερικές φορές πάρα πολύ. Χωρίς μια συμπυκνωμένη πηγή ινσουλίνης για να χρησιμεύσει ως αντίβαρο, το συκώτι δεν καταναλώνει τόση γλυκόζη όσο θα έπρεπε, αυξάνοντας τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα και μειώνοντας την ποσότητα της αποθηκευμένης ζάχαρης που είναι διαθέσιμη για έκτακτες ανάγκες.
«Η έλλειψη ινσουλίνης στο ήπαρ δεν μπορεί να αντισταθμιστεί με την τρέχουσα τεχνολογία παροχής ινσουλίνης», λέει ο Δρ Στρακ.
«Πώς μπορούμε να βοηθήσουμε το συκώτι να ανακτήσει τη φυσιολογική του δραστηριότητα;»
Παρουσιάζοντας την Cadisegliatin
Η καδισελιατίνη, η οποία θα διατίθεται με τη μορφή ενός χαπιού καθημερινά ή δύο φορές την ημέρα, βοηθά στην αντιμετώπιση αυτών των ελλείψεων σηματοδότησης ενεργοποιώντας μια φυσική ουσία στο ήπαρ που ονομάζεται γλυκοκινάση.
Η γλυκοκινάση είναι ένα ένζυμο που είναι ένα είδος μεσάζοντα μεταξύ του παγκρέατος και του ήπατος. Καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας, αλλά κυρίως μετά τα γεύματα, το πάγκρεας εκκρίνει ινσουλίνη και τη στέλνει στο ήπαρ μέσω της πυλαίας φλέβας, όπου πυροδοτεί τη σύνθεση της γλυκοκινάσης. Η γλυκοκινάση, με τη σειρά της, βοηθά το συκώτι να απομακρύνει το σάκχαρο από την κυκλοφορία του αίματος και να το αποθηκεύσει με τη μορφή γλυκογόνου. Αυτό το σύστημα είναι ευαίσθητο στη ζάχαρη – το συκώτι θα αποθηκεύει περισσότερο γλυκογόνο όταν το σάκχαρό σας είναι υψηλό και λιγότερο όταν είναι χαμηλό.
Φυσικά, με τον διαβήτη τύπου 1, τίποτα από αυτά δεν λειτουργεί με τον τρόπο που υποτίθεται ότι:
«Στον διαβήτη, δυστυχώς, τα επίπεδα ινσουλίνης είναι χαμηλά στο πυλαίο σύστημα», λέει ο Strack. «Όταν τα επίπεδα της πυλαίας ινσουλίνης πέφτουν, τα επίπεδα της γλυκοκινάσης μειώνονται επίσης και η ικανότητα του ήπατος να συμβάλλει στη διατήρηση υγιών επιπέδων σακχάρου στο αίμα μειώνεται πραγματικά».
Η καδισεγλιατίνη είναι ένας ενεργοποιητής γλυκοκινάσης. «Δεσμεύει στη γλυκοκινάση και ενισχύει τη δραστηριότητά της», σύμφωνα με τον Strack. Εάν δεν μπορούμε να βάλουμε ινσουλίνη στην πυλαία φλέβα για να βοηθήσουμε στη σύνθεση της γλυκοκινάσης, ίσως μπορούμε να στείλουμε αυτόν τον ενεργοποιητή γλυκοκινάσης για να έχουμε το ίδιο αποτέλεσμα.
Όταν η δραστηριότητα της γλυκοκινάσης αυξάνεται από την καδισεγλιατίνη, θα πρέπει να υπάρχουν δύο σχεδόν παράδοξα οφέλη ταυτόχρονα:
Βελτίωση της ικανότητας του ήπατος να απομακρύνει τη γλυκόζη από την κυκλοφορία του αίματος, οδηγώντας σε χαμηλότερα επίπεδα σακχάρου στο αίμα (A1C)
Βελτίωση της ικανότητας του ήπατος να απελευθερώνει γλυκόζη κατά τη διάρκεια έκτακτων υπογλυκαιμικών καταστάσεων, οδηγώντας σε λιγότερες σοβαρές υπογλυκαιμίες.
«Μπορεί να κάνει και τα δύο κόλπα», λέει ο Στρακ.
Τα αποτελέσματα μέχρι στιγμής
Στη δεύτερη φάση της δοκιμής, cad (τότε αναφερόταν μόνο ως «TTP399») δοκιμάστηκε σε 46 ενήλικες με διαβήτη τύπου 1. Αυτοί οι εθελοντές είχαν μέση ηλικία περίπου 40 ετών και μέσο A1C περίπου 7,5 τοις εκατό. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με καδισεγλιατίνη, απολάμβαναν τα ακόλουθα οφέλη:
Μείωση A1C κατά 0,36 ποσοστιαίες μονάδες
Μείωση της συνολικής χρήσης ινσουλίνης
Περίπου τα μισά συμπτωματικά υπογλυκαιμικά συμβάντα σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου
Αν και οι γλυκαιμικές βελτιώσεις ήταν μέτριες σε σύγκριση με εκείνες άλλων νέων φαρμάκων όπως οι αναστολείς SGLT2 και οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1, η μείωση της υπογλυκαιμίας ήταν μοναδική. Τα SGLT2 γενικά θεωρούνται πολύ επικίνδυνα για άτομα με τύπου 1, λόγω αυξημένου κινδύνου διαβητικής κετοξέωσης, και τα GLP-1 εισάγουν πολλαπλούς κινδύνους που απαιτούν προσεκτική διαχείριση. Στην πραγματικότητα, η καδισεγλιατίνη δεν συσχετίστηκε στατιστικά με καμία απολύτως παρενέργεια.
«Η ένωσή μας είναι ηπατοεκλεκτική», λέει ο Στρακ. «Θα μπει μόνο στα κύτταρα του ήπατος και σε κανένα άλλο κύτταρο στο σώμα».
Το μέλλον για την Cadisegliatin
Η vTv Therapeutics εγγράφει επί του παρόντος μια δοκιμή φάσης 3 της καδισεγλιατίνης. Αυτή η δοκιμή θα είναι η μεγαλύτερη και πιο σημαντική δοκιμή του νέου φαρμάκου μέχρι σήμερα, που θα διαρκέσει έναν ολόκληρο χρόνο. Το πείραμα θα δοκιμάσει το φάρμακο σε έναν μεγαλύτερο και πιο διαφοροποιημένο πληθυσμό, ενώ θα εξετάσει διαφορετικές δόσεις και θα αξιολογήσει τόσο την ασφάλεια όσο και την αποτελεσματικότητα σε άτομα με διαφορετικά στυλ διαχείρισης του διαβήτη. Θα μπορούσαν να ακολουθήσουν περισσότερες δοκιμές τα επόμενα χρόνια για να βελτιώσουμε την κατανόησή μας για τις δυνατότητες της καδισεγλιατίνης — συμπεριλαμβανομένων παιδιατρικών δοκιμών για την αξιολόγηση της δυνατότητας του φαρμάκου στα παιδιά.
«Στόχος μας είναι να το κάνουμε αυτό προσβάσιμο για κάθε ασθενή με διαβήτη τύπου 1», λέει ο Strack.
Θεωρητικά, η καδισελιατίνη θα πρέπει επίσης να λειτουργεί για άτομα με διαβήτη τύπου 2, τα οποία παρουσιάζουν επίσης δυσλειτουργία στη ρύθμιση της γλυκαγόνης και το vTv θα ξεκινήσει σύντομα μια δοκιμή φάσης 2 για να διερευνήσει τα αποτελέσματα του φαρμάκου σε αυτόν τον πληθυσμό. Αλλά η ανάγκη είναι λιγότερο πιεστική εκεί, επειδή η υπογλυκαιμία είναι λιγότερο συχνή. Τα άτομα με διαβήτη τύπου 1 είναι «ο πληθυσμός ασθενών όπου μπορείτε πραγματικά να μεγιστοποιήσετε τα οφέλη».
Δεν μπορούμε να πούμε πόσο μακριά βρισκόμαστε από την ημέρα που θα μπορούσε να γίνει διαθέσιμη η cadisegliatin. «Τα προγράμματα της Φάσης 3 χρειάζονται γενικά μερικά χρόνια για να ολοκληρωθούν», λέει ο Strack. «Από αυτή τη συγκυρία, ο χρόνος ανάπτυξης κυμαίνεται από τρία έως πέντε χρόνια μέχρι την πιθανή έγκριση του FDA».
Introducing Cadisegliatin, a New Drug in the Type 1 Diabetes Pipeline – Diabetes Daily
